p-AMPK და TGF-β1 სასიგნალო გზების როლი სამმაგი ინკრეტინული აგონისტებით მიოკარდიუმის ფიბროზის რეგრესში
Загрузки
შესავალი და აქტუალობა: გულის უკმარისობა შენარჩუნებული განდევნის ფრაქციით (HFpEF) თანამედროვე კლინიკური მედიცინის ერთ-ერთი ყველაზე რთული და მზარდი გამოწვევაა. დაავადების ფუნდამენტურ პათოფიზიოლოგიურ საფუძველს მიოკარდიუმის პროგრესირებადი ინტერსტიციული ფიბროზი, უჯრედგარე მატრიქსის დეფორმაცია და პარკუჭების კედლის გახისტება წარმოადგენს. ვინაიდან HFpEF მჭიდროდ არის დაკავშირებული სისტემურ კარდიომეტაბოლურ დარღვევებთან (ვისცერული სიმსუქნე, ინსულინრეზისტენტობა, მეტაბოლური დისფუნქციით გამოწვეული სტეატოჰეპატიტი — MASH), ტრადიციული ნეიროჰუმორული კარდიოტროპული მკურნალობა მის წინააღმდეგ არაეფექტურია. წინამდებარე მიმოხილვის მიზანია ახალი თაობის სამმაგი ინკრეტინული აგონისტის (GLP-1/GIP/GCGR რეცეპტორების მულტი-აგონისტი — რეტატრუტიდი) მოქმედების მოლეკულური მექანიზმების დეტალური გაანალიზება, კერძოდ, უჯრედული დამცავი ფერმენტის — p-AMPK-ის გააქტიურებისა და პროფიბროზული TGF-β1 კასკადის დათრგუნვის ჭრილში.
მეთოდები: განხორციელდა ბოლო წლებში PubMed, Nature, Circulation და The Lancet ბაზებში გამოქვეყნებული 10 წამყვანი საერთაშორისო კლინიკურამდელი, მოლეკულური და ფარმაკოლოგიური კვლევის სისტემური ანალიზი, შედარებითი ექსპოზიცია და მონაცემთა მიზნობრივი სინთეზი.
შედეგები და დასკვნა: ლიტერატურული მონაცემების კომპლექსური ანალიზი ადასტურებს, რომ სამმაგი რეცეპტორული აგონიზმი მკვეთრად აძლიერებს უჯრედშიდა cAMP/PKA სასიგნალო გზებს, რაც უზრუნველყოფს მეტაბოლური სენსორის — AMPK-ის ეფექტურ ფოსფორილირებას თრეონინ-172 ნაშთზე (p-AMPK). გააქტიურებული p-AMPK პირდაპირ თრგუნავს პროფიბროზული TGF-β1/Smad3 სასიგნალო გზის კომპონენტებს, ბლოკავს ცილების ბირთვულ ტრანსლოკაციას და სრულად აჩერებს კოლაგენის ჭარბ სინთეზს. ნაშრომი ბიოლოგიურად ასაბუთებს სამმაგი აგონისტების უნიკალურ პოტენციალს არა მხოლოდ ფიბროზის პრევენციის, არამედ უკვე ფორმირებული სტრუქტურული ცვლილებების თერაპიული რეგრესის თვალსაზრისით.
Скачивания
Schiattarella, G. G., et al. (2019). Nitrosative-acetylative stress drives heart failure with preserved ejection fraction. Nature, 568(7752), 351–356.
Knop, F. K., et al. (2024). The emerging role of triple incretin receptor agonists in cardiometabolic diseases. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 12(3), 195-207.
Tong, D., et al. (2021). Dietary and Pharmacological Models of HFpEF: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation: Heart Failure, 14(8), e000088.
Muller, T. D., et al. (2022). The evolution of co-agonists for the treatment of metabolic diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 21(3), 201–224.
Zinman, B., et al. (2023). Cardiometabolic pathways and the heart-liver axis in heart failure. European Heart Journal, 44(18), 1621-1633.
Zhang, Y., et al. (2025). TGF-β1/Smad3 signaling pathway in cardiac remodeling: Molecular mechanisms and pharmacological interventions. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 188, 45-59.
Coskun, T., et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for efficacious treatment of obesity and T2D. Cell Metabolism, 34(9), 1234-1247.
Janiak, P., et al. (2023). AMPK activation as a therapeutic strategy for myocardial fibrosis in metabolic syndrome. Cardiovascular Research, 119(4), 912-925.
Hardie, D. G., et al. (2022). AMPK: An energy-sensing kinase with key roles in cardiovascular physiology. Circulation Research, 130(7), 1011-1028.
Dobaczewski, M., et al. (2021). The role of TGF-β signaling in myocardial infarction and cardiac fibrosis. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 151, 56-67.
Copyright (c) 2026 ქართველი მეცნიერები
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
